Forschungstechnologien

DNA-Chips und RNA-Interferenz (RNAi)

Angriffspunkte finden – mit Erkenntnissen der modernen Genomforschung

Zu Beginn des Forschungs- und Entwicklungsprozesses geht es darum, ein sogenanntes Target zu identifizieren: ein Zielprotein, das im Krankheitsprozess eine aktive Rolle spielt. Das Arzneimittel soll später die Aktivität dieses Proteins hemmen oder stimulieren und so den krankhaften Prozess stoppen. Erkenntnisse aus der modernen Genomforschung unterstützen die Forscher bei der Suche nach möglichen Zielproteinen.

Proteine steuern die Abläufe im Körper, gesunde genauso wie krankhafte. Die Bauanleitung dieser Proteine liegt in der DNA: Jedes Protein wird durch einen längeren oder kürzeren Gen-Abschnitt kodiert. Um ein Protein zu bilden, kopieren Körperzellen zunächst den entsprechenden DNA-Abschnitt. Anschließend wird diese Kopie – die sogenannte Boten-RNA (messenger RNA, mRNA) – in ein Protein umgesetzt. Jedes mRNA-Molekül bildet damit das Pendant eines bestimmten Proteins: Die Auswertung der Boten-RNA in der Zelle erlaubt somit Rückschlüsse auf die gebildeten Proteine – und damit die von der Zelle angesteuerten Prozesse im Körper.

DNA-Chips machen Proteinproduktion messbar

Auf ihrer Suche nach einem geeigneten Angriffspunkt – d. h. einem Targetprotein – analysieren die Forscher den Boten-RNA-Spiegel in gesunden Zellen und vergleichen das Ergebnis mit kranken Zellen, zum Beispiel Krebszellen. Die Boten-RNA wird dazu mit Fluoreszenz-Farbstoffen markiert und mit einem DNA-Chip zusammengebracht, wo sie an ihr Gen-Pendant bindet. Dabei entsteht ein messbares Lichtsignal: So lässt sich genau messen, welche DNA-Abschnitte auf dem Chip wie häufig von Boten-RNA-Molekülen angesteuert werden, das bedeutet: welche Proteine die Zelle bildet. Zeigen sich in kranken Zellen Boten-RNA-Moleküle, die in gesunden Zellen nicht oder in anderen Mengen vorkommen, liegt der Schluss nahe, dass die korrespondierenden Proteine am Krankheitsprozess beteiligt sein könnten. Damit sind sie interessante Target-Kandidaten.

Störsender für Proteine: RNA-Interferenz

Anschließend überprüfen die Forscher anhand von Zellkulturen die vermutete Rolle des Target-Kandidaten im Krankheitsprozess. Der Zelle werden Moleküle zugeführt, die seine Boten-RNA-Struktur abbauen und so gezielt die Produktion des Proteins unterbinden. Entsprechend ihrer Stör-Funktion heißen diese Moleküle „small interfering RNA“ (siRNA). Mit diesem Verfahren, auch „RNA-Interferenz“ (RNAi) genannt, lässt sich die Bildung jedes beliebigen Zielproteins blockieren. Verändert die gezielte „Ausschaltung“ eines einzelnen Proteins den krankhaften Prozess, ist das der Nachweis, dass dieses Protein am Krankheitsgeschehen aktiv beteiligt ist und als möglicher Angriffspunkt für ein Medikament in Betracht kommt.

Systematische Targetsuche mit Robotertechnologie

Heute kann mithilfe von Robotertechnologien systematisch jedes Gen einer Zelle gezielt angesteuert und die Bildung des korrespondierenden Proteins „abgeschaltet“ werden. Mögliche Zielproteine können auf diese Weise in nur wenigen Wochen per RNA-Interferenz analysiert werden. Das automatisierte Verfahren ermöglicht zudem Beobachtungen, die auf bislang unbekannte Targetkandidaten schließen lassen.