Technologien & Trends

Kleine & große Moleküle

Von kleinen und großen Molekülen: Arzneimittel auf chemischer und biologischer Basis

Den richtigen Ansatz für eine neue Therapie zu finden, heißt auch, sich für eine Technologie-Plattform zu entscheiden. Wirkstoffmoleküle lassen sich in zwei große Klassen einteilen – in kleine und große Moleküle. Diese unterscheiden sich nicht allein durch die Größe, sondern auch in der Herstellung, in ihrem Verhalten und ihrer Wirkungsweise im Körper sowie in ihrer Eignung für bestimmte Arzneiformen.

Kleine, chemisch hergestellte Wirkstoffmoleküle (englisch: „small molecules“, kurz SMOLs) sind die klassischen Wirksubstanzen und stellen bis heute über 90 Prozent der auf dem Markt befindlichen Arzneimittel. Bei den großen Wirkstoffmolekülen hingegen handelt es sich um therapeutische Proteine – die sogenannten Biologika, die zunehmend an Bedeutung gewinnen.

Kleine Moleküle: Grundlage der klassischen Arzneimittel

Die klassische Arzneimittelentwicklung arbeitet mit kleinen, chemisch hergestellten Wirkstoffmolekülen – ein Beispiel ist die Acetylsalicylsäure (ASS), der Wirkstoff des Aspirins, mit einem Molekulargewicht von etwa 180 g/mol oder 180 Da. Diese kleinen Moleküle lassen sich gut zu leicht einnehmbaren Tabletten oder Kapseln verarbeiten. Löst sich die Tablette im Magen-Darm-Trakt auf, wird der gelöste Wirkstoff über die Darmwand in den Blutkreislauf aufgenommen. Durch ihre geringe Größe erreichen die kleinen Moleküle von dort fast jeden gewünschten Einsatzort im Körper. Ihre kleine Struktur und chemische Zusammensetzung trägt häufig dazu bei, dass sie auch Zellmembranen leicht durchdringen können.

Die Synthese der kleinen Moleküle erfolgt auf klassischem Weg: durch chemische Reaktionen verschiedener organischer und/oder anorganischer Verbindungen. Kleine Wirkstoffmengen für die Forschung werden in der Regel im Chemielabor hergestellt, dabei kommen unter anderem die altbekannten Rundkolben und Rotationsverdampfer zum Einsatz. In den vergangenen zehn Jahren haben in den Forschungslaboren zudem neue automatisierte Syntheseverfahren Einzug gehalten, die den Chemikern ermöglichen, ganze Serien von Reaktionsansätzen parallel durchzuführen (siehe auch Kombinatorische Chemie).

Für die Suche nach kleinen Molekülen, die sich als Ausgangsbasis (Leitstruktur) für einen neuen Wirkstoff eignen, nutzen die Forscher das High-Throughput-Screening. Mit diesem automatisierten, robotergestützten Testverfahren durchforsten sie die hauseigene Bibliothek mit über zwei Millionen kleinen Molekülen (siehe auch High-Throughput-Screening).

Biologika: Zukunftsweisende Medikamente aus Proteinen

Die Medikamentenklasse der Biologika (Biologics, Biopharmaka) basiert auf therapeutisch wirksamen Proteinen. Diese großen Eiweißmoleküle – die aus mehr als 1.300 Aminosäuren zusammengesetzt und in etwa 150.000 g/mol (150 kDa) schwer sein können – sind im Wesentlichen Kopien oder optimierte Versionen körpereigener menschlicher Proteine.

Biologika binden zielgerichtet an spezifische Zell-Rezeptoren, die im Zusammenhang mit dem Krankheitsgeschehen stehen. Monoklonale Antikörper sind darauf spezialisiert, eine ganz bestimmte Struktur auf der Zelloberfläche zu erkennen. Eingesetzt in der Krebstherapie, binden sie beispielsweise gezielt an Rezeptoren der Krebszellen. Dadurch werden die entarteten Zellen markiert und gezielt bekämpft. Gesunde Zellen werden dabei normalerweise nicht angegriffen, so dass Biologika häufig weniger Nebenwirkungen verursachen als die klassische Chemotherapie.

Biologika-Forscher von Bayer nutzen Antikörper darüber hinaus als Trägermoleküle für toxische Substanzen, die Zellgifte zielgerichtet zu ihrem Wirkort, den Krebszellen, transportieren und sie erst vor Ort freisetzen sollen. Die Kombination aus Antikörper und Zellgift wird auch als Antikörper-Wirkstoff-Konjugat bezeichnet.

Biopharmazeutika werden durch Injektion oder Infusion verabreicht – denn bei oraler Aufnahme würden sie – wie andere Eiweiße auch - in Magen und Darm verdaut und damit unwirksam (siehe auch Galenik).

Ihre Herstellung erfolgt in biotechnologischen Verfahren durch gentechnisch veränderte Zellen von Mikroorganismen wie Bakterien, Hefearten oder in Säugetierzelllinien. Über 1.000 Prozessschritte können nötig sein, um ein komplexes Protein zusammenzubauen.

Doch vor Produktion der Biologika für die Therapie steht noch ein Optimierungsprozess, das sogenannte Protein-Engineering: Natürlich vorkommende Eiweißmoleküle sind meist auf eine spezifische Aufgabe ausgerichtet. Damit ein Protein die ihm zugedachte medizinische Wirkung erfüllen kann, verändern die Forscher bei Bayer seinen Bauplan. Systematisch werden die Aminosäuren ausgetauscht bis der Biologika-Kandidat noch besser als die natürlich vorkommende Variante funktioniert, beispielsweise noch fester oder spezifischer an sein Zielmolekül bindet. Täglich werden dabei etwa 80.000 verschiedene Varianten eines zu optimierenden Proteins getestet. Möglich macht dies auch hier ein vollautomatisches, robotergestütztes Hochdurchsatz-Screening und der Einsatz spezieller Test-Systeme.

Die Biologika-Forschung hat bei Bayer in den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung gewonnen und soll in den nächsten Jahren kontinuierlich weiter ausgebaut werden.