Forschungsschwerpunkte

Hämophilie

Die Signal-Kaskade der Blutgerinnung. Den Patienten mit Hämophilie A fehlt der Blutgerinnungsfaktor VIII. Daher ist bei ihnen die Ausbildung eines Fibrin-Gerüstes und Blutgerinnsels nicht möglich, um die Blutung nach einer Verletzung zu stoppen.
Die Signal-Kaskade der Blutgerinnung. Den Patienten mit Hämophilie A fehlt der Blutgerinnungsfaktor VIII. Daher ist bei ihnen die Ausbildung eines Fibrin-Gerüstes und Blutgerinnsels nicht möglich, um die Blutung nach einer Verletzung zu stoppen.

In der Forschung und Entwicklung auf dem Gebiet der Hämophilie blickt Bayer auf eine lange Historie zurück. Hämophilie ist ein Gendefekt, der rezessiv auf dem X-Chromosom vererbt wird. Aus diesem Grund sind vor allem Männer betroffen.

Im Blut der Patienten fehlt ein Protein, das – zusammen mit anderen – das Blut im Zuge der natürlichen Wundheilung gerinnen lässt. Bei Patienten mit Hämophilie A, welche 80-85 Prozent aller Hämophilie-Patienten ausmachen, fehlt der Blutgerinnungsfaktor VIII. Die Gerinnungsstörung führt zu spontanen Blutungen in Gelenke, Muskeln und verschiedene Organe. Die Blutungen, die auch ohne vorausgehende äußere Verletzung auftreten, können schon in der Kindheit bleibende Behinderungen verursachen.

Rekombinanter Faktor VIII

Hightech-Produktion des rekombinanten Gerinnungsfaktors VIII, der in Bioreaktoren mit lebenden Zellen hergestellt wird. Schon das riesige Protein aus 2.232 Aminosäuren zu synthetisieren, war für die Forschung eine große Herausforderung. Um die Haltbarkeit zu verbessern, haben die Wissenschaftler eine lagerfähige Formulierung entwickelt. Der Faktor VIII wird dabei in Pulverform gelagert und erst kurz vor der Injektion in einer mit Wasser für Injektionszwecke vorgefüllten Spritze gelöst.
Hightech-Produktion des rekombinanten Gerinnungsfaktors VIII, der in Bioreaktoren mit lebenden Zellen hergestellt wird. Schon das riesige Protein aus 2.232 Aminosäuren zu synthetisieren, war für die Forschung eine große Herausforderung. Um die Haltbarkeit zu verbessern, haben die Wissenschaftler eine lagerfähige Formulierung entwickelt. Der Faktor VIII wird dabei in Pulverform gelagert und erst kurz vor der Injektion in einer mit Wasser für Injektionszwecke vorgefüllten Spritze gelöst.

Moderne Therapien ermöglichen Patienten heute ein weitgehend normales, aktives Leben. Der fehlende Gerinnungsfaktor wird als „rekombinanter Faktor“ aus modifizierten Zellkulturen gewonnen und intravenös zugeführt. So können akute Blutungen früh gestoppt beziehungsweise durch eine regelmäßige Prophylaxe von vornherein verhindert werden. Der rekombinante Faktor VIII, den Bayer zur Hämophlie-A-Behandlung entwickelt hat, war eines der ersten Produkte dieser Art und wurde 1993 eingeführt.

Eine Prophylaxe, die den fehlenden Gerinnungsfaktor ersetzt, ist bis heute der einzige Weg, um spontanen Blutungen und Gelenkschäden wirksam vorzubeugen. Regelmäßige Injektionen sind dafür die Voraussetzung: In schweren Fällen benötigen Patienten vom frühen Kindesalter an tägliche intravenöse Injektionen. Der medizinische Bedarf nach verbesserten Therapien ist daher nach wie vor hoch.

Die Hämophilie-Forschung bei Bayer konzentriert sich dabei auf vier verschiedene Ansätze:

  • die weitere Verbesserung der Substitutionstherapie mit Gerinnungsfaktoren, um die Anzahl der notwendigen Injektionen weiter zu reduzieren,
  • Gentherapie, um die körpereigene Produktion von Faktor VIII zu ermöglichen,
  • neue Ansätze zur Umgehung der Substitutionstherapie, insbesondere bei vorhandenen Antikörpern gegen Faktor VIII, sowie
  • die Hemmung der Fibrinolyse, um den Abbau eines sich ausbildenden Blutgerinnsels zu unterbinden.

 

Verbesserung der Substitutionstherapie

Ein Weg zur Verbesserung der Substitutionstherapie für schwere Formen der Hämophilie A liegt darin, die Zahl der notwendigen Injektionen zu verringern. Ziel ist dabei, dass der injizierte Gerinnungsfaktor über einen längeren Zeitraum in der Blutbahn verweilt und nur langsam vom Körper abgebaut wird, das heißt er hat eine verlängerte Halbwertszeit im Körper. Dies lässt sich zum Beispiel durch eine sogenannte PEGylierung des Faktor-VIII-Moleküls erreichen: dabei wird ein großes Molekül Polyethylenglycol (PEG) an eine bestimmte Stelle des rekombinanten Faktor-VIII-Moleküls gebunden, wodurch dieses deutlich größer wird. Die PEGylierung verlangsamt dabei den Abbau (Clearance) des Faktors VIII im Körper, womit er länger in der Blutbahn zur Verfügung steht. So könnte eine wirksame Prophylaxe auch mit weniger häufigen Injektionen möglich sein. Für Patienten mag dies wiederum die Belastung durch die Anwendung verringern, mit positiven Auswirkungen auf die Lebensqualität. Aber auch mit anderen Mitteln lässt sich möglicherweise eine Verlängerung der Halbwertzeit von Gerinnungsfaktoren erreichen. Die Wissenschaftler bei Bayer arbeiten zum Beispiel an weiteren innovativen Forschungsplattformen, um die Verweildauer des Moleküls im Blut weiter zu verbessern.

Die Blutgerinnung ist ein komplexer Prozess - und ein Spezialgebiet der Bayer-Wissenschaftler. Auch 25 Jahre, nachdem erstmals gentechnisch produzierte Faktor-VIII-Moleküle zur Behandlung von Patienten mit Hämophilie A eingesetzt wurden, arbeiten unsere Experten daran, die Therapien für Bluterkranke zu verbessern.
Die Blutgerinnung ist ein komplexer Prozess - und ein Spezialgebiet der Bayer-Wissenschaftler. Auch 25 Jahre, nachdem erstmals gentechnisch produzierte Faktor-VIII-Moleküle zur Behandlung von Patienten mit Hämophilie A eingesetzt wurden, arbeiten unsere Experten daran, die Therapien für Bluterkranke zu verbessern.

Als Komplikation der Hämophilie-A-Therapie bilden etwa 30 Prozent der zuvor unbehandelten Patienten Hemmstoffe – neutralisierende Antikörper gegen das Faktor-VIII-Protein, die seine Wirkung blockieren. Bei den betroffenen Patienten wirkt die Faktor-VIII-Substitution nicht mehr und sie haben ein hohes Risiko, potenziell tödliche Blutungen zu erleiden. Die Wissenschaftler bei Bayer arbeiten an Ansätzen, um die Immunreaktion auf das Faktor-Präparat zu verhindern oder umzukehren.

Gentherapie

Gentherapie ist ein neuer Ansatz auf dem Gebiet der Hämophilie-Forschung, den Bayer in einer Kollaboration mit Dimension Therapeutics verfolgt.
Gentherapie ist ein neuer Ansatz auf dem Gebiet der Hämophilie-Forschung, den Bayer in einer Kollaboration mit Dimension Therapeutics verfolgt.

Ein ganz neuer Ansatz in der Hämophilie-Behandlung sind Gentherapien. Das Gen, das für die Produktion des fehlenden Gerinnungsfaktors zuständig ist, wird dabei durch ein Virus in die Zellen der Leber gebracht, die den Faktor VIII exprimieren. Bei dem Virus handelt es sich um einen sogenannten viralen Vektor, der zum Transport von Genen geeignet ist, aber keine krankheits-auslösenden Eigenschaften hat. Um auf diesem Gebiet Fortschritte zu erzielen, kooperiert Bayer mit Dimension Therapeutics, einem Unternehmen, das neuartige Gentherapien für seltene Krankheiten auf Basis von adeno-assoziierten Viren (AAV) entwickelt. Dieser Ansatz hat möglicherweise das Potenzial, die Notwendigkeit einer intravenösen Gabe von Gerinnungsfaktoren für viele Jahre vorzubeugen.

Alternativen zur Substitutionstherapie

Bayer-Wissenschaftler arbeiten auch an alternativen Möglichkeiten, um Blutungen zu stoppen, ohne Gerinnungsfaktoren von außen zuzuführen.
Bayer-Wissenschaftler arbeiten auch an alternativen Möglichkeiten, um Blutungen zu stoppen, ohne Gerinnungsfaktoren von außen zuzuführen.

Neben der Optimierung bestehender Therapien sucht die Hämophilie-Forschung bei Bayer auch alternative Lösungen, mit denen sich die Substitution des Faktors VIII umgehen ließe. Die Wissenschaftler arbeiten zum Beispiel an der Hemmung der natürlichen Modulatoren, die der Blutgerinnung entgegenwirken. Da diese Ansätze ohne Substitution des Gerinnungsfaktors auskommen, müssen sie auch nicht die Mechanismen außer Kraft setzen, die einen zügigen Abbau des Faktor-VIII-Proteins im Blut bewirken. Von Behandlungsansätzen, die die Blutgerinnung fördern, könnten auch Patienten mit gesunder Blutgerinnung profitieren, etwa bei lebensbedrohlichen Blutungen nach einer Geburt oder bei einer Hirnblutung.

Hemmung der Fibrinolyse

Rote Blutzellen in einem Netz aus Fibrin.
Rote Blutzellen in einem Netz aus Fibrin.

Den Abbau von Blutgerinnseln mit Hilfe von Antifibrinolytika zu hemmen, ist ebenfalls ein effektiver Eingriff in die Blutgerinnung. Die Fibrinolyse verhindert das Anwachsen von Blutgerinnseln im Körper: Plasmin durchtrennt das Fibrinnetz an verschiedenen Stellen und bewirkt so seinen Abbau. Durch Hemmung von Plasminogen und/oder Plasmin lassen sich Blutungen verlangsamen. Dieses Prinzip könnte als Notfallbehandlung schwerer Blutungen wie auch – allein oder in Kombination mit einer Faktor-Substitutionstherapie – bei Patienten mit seltenen Blutungsstörungen eingesetzt werden.